Il gioco segue le vicende di Joel, un contrabbandiere sopravvissuto a una pandemia che ha trasformato la maggior parte della popolazione in creature simili a zombie, e di Ellie, una ragazza adolescente immune al virus. Joel viene incaricato di scortare Ellie attraverso gli Stati Uniti per consegnarla a un gruppo di ribelli che stanno lavorando per trovare una cura alla malattia. Nel corso del loro viaggio, i due incontrano numerosi ostacoli e devono affrontare sfide mortali, mentre la loro relazione si sviluppa e si approfondisce. Il gioco ha ricevuto numerosi premi per la sua trama, la sua grafica, la sua colonna sonora e la sua giocabilità, diventando uno dei titoli più acclamati dalla critica degli ultimi anni.